Trần Đình Thọ là một trong mấy chục hoạ đã đi theo cách mạng từ những giờ phút đầu tiên. Sau Cách mạng Tháng Tám năm 1945, Trần Đình Thọ đã tham gia tích cực các hoạt động của Hội Văn hoá cứu quốc, vẽ tranh cho báo Tiên Phong,báo Cờ Giải Phóng, sau đó là tuần báo Sự Thật và Nhà xuất bản của Hội Văn hoá cứu quốc. Cuối tháng 8-1945, nhận chỉ thị của đồng chí Trường Chinh, ông cùng nhà báo Thép Mới và một số văn nghệ sĩ tham gia thực hiện tờ Cờ Giải phóng (xuất bản công khai). Đích thân họa sĩ Trần Đình Thọ đứng ra vẽ những tấm áp phích lớn, dán tại nhiều nơi ở Hà Nội với dòng chữ kêu gọi mọi người "Hãy đọc Cờ Giải phóng, cơ quan Trung ương của Đảng Cộng sản Đông Dương, lợi khí sắc bén đấu tranh giải phóng dân tộc".

Kháng chiến chống Pháp bùng nổ,ông lên chiến khu lo việc ấn loát cho báo Cứu Quốc Trung ương. Trong phần tiểu sử của ông có ghi: Họa sĩ báo Cứu quốc Trung ương từ 1946 đến 1953.[1]

Ngày 15 tháng 6 năm 1947, họa sĩ Trần Đình Thọ được kết nạp vào Đảng Cộng sản Đông Dương nay là Đảng Cộng sản Việt Nam. Như vậy là không chỉ nhà văn Nam Cao mà cả họa sĩ Trần Đình Thọ cũng là người được kết nạp Đảng trong thời gian đang làm báo Cứu Quốc.

Nhân dịp Đại hội Văn nghệ toàn quốc năm 1948, Báo Cứu Quốc và họa sĩ Trần Đình Thọ đã tổ chức Triển lãm Mỹ thuật lớn đầu tiên giới thiệu các tác phẩm của các họa sĩ tại Chiến khu Việt Bắc.Khi nói về đóng góp của họa sĩ Trần Đình Thọ trong thời kỳ này, thời kỳ làm báo Cứu Quốc Trung ương thì phải kể đến một sự kiện lịch sử: Đại hội Đảng Cộng sản Việt Nam II được tổ chức tháng 2-1951 tại Chiêm Hóa (Tuyên Quang) và ông là họa sĩ trang trí chính cho Đại hội. Cũng năm đó, năm 1951, ông tổ chức Triển lãm mỹ thuật tại khu căn cứ cách mạng Chiêm Hoá.

Từ năm 1953 ông được cử về phụ trách mỹ thuật Doanh nghiệp quốc gia chiếu bóng và chụp ảnh Việt Nam.

Sau đó, từ năm 1955, ông đảm nhận cương vị Phó Hiệu trưởng rồi Hiệu trưởng Trường Cao đẳng Mỹ thuật Việt Nam (nay là Trường Đại học Mỹ thuật Việt Nam) và giữ kỷ lục hiệu trưởng lâu năm nhất của ngôi trường này (từ 1964 đến 1984, tròn 20 năm).

Ngoài chức danh Hiệu trưởng, Họa sĩ Trần Đình Thọ còn kiêm nhiệm nhiều cương vị khác như Ủy viên Ban Chấp hành khoá I Hội Mỹ thuật Việt Nam, Tổng Biên tập Tạp chí Mỹ thuật, Quyền Viện trưởng Viện Mỹ thuật - Mỹ nghệ, Tổng Biên tập Tạp chí Nghiên cứu Văn hoá-Nghệ thuật (Bộ Văn hoá), Đại biểu Quốc hội khoá V và khoá VI,Chủ tịch Hội đồng tư vấn Bảo tàng Mỹ thuật Việt Nam...